Druga generacja samochodów C5 pojawiła się na rynku początkiem 2008 roku. Wersja z uniwersalnym nadwoziem typu kombi debiutowała nieco później. Ogólna koncepcja konstrukcyjna nie uległa zmianie, ale nowa płyta podłogowa miała istotnie zwiększony rozstaw osi. Długość samochodu nieznacznie wzrosła, natomiast szerokość pojazdu zwiększono o ponad 10 cm. Wszystkie te zmiany wpłynęły na zwiększenie przestrzeni wnętrza i dalszą poprawę komfortu jazdy.

Większość silników i innych mechanizmów przejęto z poprzednika. Nową jednostką napędową był turbodoładowany silnik Diesla w układzie V6, o pojemności skokowej 2,7 dm3.

W latach 2009/2010 stopniowo wprowadzane były nowe lub zmodernizowane silniki spełniające wymogi normy Euro 5. Wprowadzono wówczas nowy podstawowy silnik benzynowy o pojemności skokowej 1,6 dm3.

Początkowo wszystkie wersje wyposażono w hydropneumatyczne zawieszenie kół. Nieco później dostępne były także wersje z tradycyjnym zawieszeniem.

W 2010 roku wprowadzono w przednich lampach diodowe światła dzienne. Dwa lata później nieznacznie zmieniono kształt przednich listew ze znakiem firmowym.

W 2014 roku do gamy modeli C5 dołączyła wersja Cross Tourer, stylizowana na uterenowione kombi. W tych pojazdach montowano jedynie mocniejsze silniki Diesla.

W połowie 2015 roku zmieniła się gama silników. Wycofano dotychczasowe jednostki napędowe, a wprowadzono silniki Diesla z nowej, bardziej ekologicznej rodziny BlueHDI, o pojemności 2,0 dm3. Słabszą wersję łączono z mechaniczną, a mocniejszą z automatyczną skrzynią przekładniową.

Zakończenie produkcji samochodów drugiej generacji nastąpiło w maju 2017 roku.

Tylko na rynku chińskim oferowane będą zmodernizowane modele C5 z lokalnej produkcji.